Spinalna atrofija mišića

Motorni sistem čoveka sastoji se uglavnom iz dva jedna za drugom povezane nervne ćelije (neuroni), koje obezbeđuju impuse u takozvanoj poprečnoj muskulaturi i time upravljaju našim svojevoljnim pokretima. Prva motorna nervna ćelija leži u moždanoj kori, gde u neku ruku počinje proces kretanja, druga nervna ćelija se nalazi pretežno u prednjim delovima kičmene mozcline i snabdeva skeletnu muskulaturu ekstremiteta i trupa. Jedan deo motornih neurona nastaje u bulbusu, što znači na prelazu između mozga i kičmene moždine i pored ostalog utiče na muskulaturu govora, žvakanja i gutanja.

Zbog različitih nivoa motornog sistema postoji bezbroj oboljenja koja mogu da dovedu do mišićne atrofije i paralize: oboljenje mozga ( nefunkcionisanje 1. motornog neurona i njegovih putanja), procesi u kičmenoj moždini (nefunkcionisanje 2. motornog neurona), smetnje u nervnim putevima (tzv.periferne neuropatije i konačno oboljenje same muskulature (tzv. miopatije).

Klinlčka slika spinalne mišićne atrofije

Pod pojmom „spinalna mišićna atrofija“ (SMA) obuhvaćena je grupa bolesti kojima je zajedničko nefunkcionisanje motornih nervnih ćelija u kičmenoj moždini (otuda pojam „spinalna“). Zbog toga impulsi iz mozga ne mogu da se šalju dalje na mišiće i zato nastaju mišićna atrofija, paraliza, i smanjena mišićna napetost. Kada su bolešću zahvaćeni neuroni bulbusa, dolazi i do ograničenja funkcije govora, žvakanja i gutanja. Pošto ostali organski sistemi uglavnom nisu uključeni, nema daljih promena kod osećaja, vida ili sluha. Funkcija unutrasnjih organa kao što su bešika i creva, ostaje održana, kao i duhovne odnosno intelektualne sposobnosti.

Različite forme spinalne mišićne atrofije

Pojedinačni oblici spinalne mičićne atrofije razlikujuju se po raspoređenosti, početku bolesti, intenzitetu bolesti i naslednim faktorima i po pravilu po grupama mišića koji su uglavnom zahvaćeni. Postoji mnogo obično vrlo retkih oblika, koji se delimično javljaju sa dodatnim funkcionalnim smetnjama i ovde neće biti pojedinačno prikazani. Najvedi broj spinalnih mišićnih atrofija (ca. 90%) čini grupa tzv. proximalnih SMA, koju karakteriše početak mišićne slabosti u grupi mišića trupa (butine, kukovi, kasnije i ruke i ramena).

Proksimalna SMA deli se na različite podgrupe, koje su u prvoj liniji definisane po početku bolesti, naučenim motornim sposobnostima i očekivanom životnom veku.

Različita mišljenja u vezi sa klasifikacijom su međusobno protivrečna i dovode do dugih diskusija, tako da je pre nekoliko godina osnovana internacionalna radna grupa (Internacionalni SMA konzorcijum), kako bi sa jedne strane definisali najvažnije pokazatelje proksimalne SMA a sa druge strane utvrdili različite. Neproksimalne spinalne mišićne atrofije su vrlo retke i uglavnom ne dovode do ograničenja životno važnih funkcija. Razlikuju se oblici kod kojih slabost mišića počinje u muskulaturi ruku i nogu (distama SMA), i takvi gde je zahvaćena muskulatura ramena i potkolenice (skapuloperonalna SMA). Većina formi je nasledna i nastaju usled autosomalnog recesivnog ili autosomalnog dominantnog nasleđa. Pred toga postoje specijalni podtipovi kod kojih je došlo do simptoma bolesti verovatno urođenim promenama u kičmenoj moždini a koji nisu nasledni.

Postavljanje dijagnoze

Zaduženi za postavljanje dijagnoze su kod dece dečiji lekari iz oblasti nervnih boesti (neuropedijatri) a kod odraslih nervni lekari (neurolozi). Kod izbora zdravstvene institucije za lečenje, treba voditi računa da su lekari stručni u oblasti mišićnih i nervnih oboljenja. U Nemačkoj postoje mnogobrojni centri specijalizovani za mišićna oboljenja, koji nude konslultacije i savetovanja. Adrese ovih lekara i centara mogu da se dobiju u poslovnicama DGM.

U početku dijagnosticiranja, koje se sprovodi obično u okviru višednevnog stacionarnog boravka, vrše se detaljna ispitivanja snage mišića u razlititim mišićnim grupama, napon mišića i mišićni refleksi. U svakom slučaju moraju da se isključe funkcionalne smetnje ostalih organskih sistema, pošto postoje bolesti koje su veoma slične spinalnoj mišićnoj atrofiji, ali imaju sasvim druge uzročnike. Nakon uzimanja krvi, pored uobičajenih laboratorijskih ispitivanja, ispituju se i specijalni mišićni enzimi, tzv. kreatinkineza (CK) aktivitet. Za razliku od mnogih mišićnih oboljenja (npr.mišićna distrofija), kod spinalne mišićne atrofije su CK vrednosti uglavnom normalne ili malo povišene (max. do 10 puta od normale).

Da bi se ispitalo da li slabost mišića potiče od primane smetnje mišićnog tkiva ili dovodnog nerva, u mnogim klinikama se sprovodi tzv. elektromiografija (EMG) i utvrđuje brzina dovodnog nerva. Pri tome se igla sa elektrodom ubode u određeni mišić kako bi se izmerili električni impulsi i reakcije mišićnih vlakana često je na osnovu ovih ispitivanja moguće razlikovati SMA od ostalih neuromuskulaturnih oboljenja. Da bi se potvrdila sigurnost dijagnoze u mnogim slučajevima vrši se i detaljno ispitivanje tkiva muskulature. Uzima se komadić mišićnog tkiva (mišićna biopsija) i ispituje mikroskopski raznim tehnikama bojenja.

Kod mnogih bolesti prilikom mišićne biopsije dolazi do karakterističnih promena na osnovu kojih je moguće razdvojiti SMA od primarnih mišićnih oboljenja. Konačna dijagnoza može da se postavi tek kada se nalazi svih ispitivanja uzmu u obzir a u nekim slučajevima na žalost to ni tada nije moguće.

U takvim slučajevima neka ispitivanja se vrše u nekom kasnijem momentu i tada možda mogu da unesu više jasnoće. Metoda molekularnog genetskog ispitivanja omogućava već danas dijagnosticiranje spinalne mišićne atrofije dokazom specifičnih promena na hromozomu 5 (nedostatak dela u oblasti SMN-gena (vidi nasleđe, praktična primena genotip dijagnostike). Ukoliko ovakav dokaz tipičnih promena nedostaje, nije moguće isključenje bolesti.

Nasleđe spinalne mišićne atrofije

Iako u mnogi porodicama pre dijagnostifikovanja SMA kod nekog člana porodice, ništa ne upućuje na mišićna oboljenja, većina bolesti ima za osnovu nasledno odumiranje nervnih ćelija. Ovo se posebno odnosi na proximalnu SMA kod dece gde u više od 90% slučajeva postoji tzv. autosomalno recesivno nasleđe. Ljudski geni su složeni u centru organskih ćelija jedan za drugim. Čovek poseduje 46 hromozoma, od čega se 22 para (tzv. autozomi) javlja duplo. Polovina hromozoma potiče od oca, polovina od majke. Polni hromozomi (gonzomi) se razlikuju kod čoveka i kod žene: žene imaju dva X hromozoma a muškarci jedan Y od oca i jedan X hromozom od majke.

Kod autosomalnog recesivnog nasleđa obolele osobe imaju dva izmenjena svojstva koja su nasledili i od oca i od majke. Oba roditelja su zdrava, posto oni pored jednog izmenjenog svojstva poseduju i normalno, koje pokriva grešku „nepovoljnog“. Znači, bolest se pojavljuje samo onda kada dete nasledi od oba roditelja „nepovoljan“ gen. Kod daljih potomaka mogu da se jave normalna i izmenjena svojstva u bezbroj kombinacija, na šta ne može da se utiče. To znači, da, statistitki gledano, kod rođenja deteta postoji ponovni rizik od 25% da se javi autosomalno recesivno oboljenje.

Verovatnoća oboljenja za svako dalje dete je 1:4, bez obzira koliko dece je zahvaćeno bolešću ili koliko zdrave dece je rođeno u porodici. Tok bolesti kod braće i sestara je sličan - to naročito važi za rane stadijume proksimalne SMA - što znači da kada prođe izvesno vreme od početka bolesti kod nekog od dece, ne treba računati da će i zdravo dete oboleti. Rizik oboljenja za dalje rođake kod autosomalnog recesivnog nasleđa je mali, i leži npr. za decu zdrave braće i sestara ispod 1%.

Stanje molekularno - genetskih ispitivanja

Nasleđe odgovorno za autosomalu recesivnu proksimalnu SMA kod dece i omladine (SMA I-III) svodi se na široki spektar delovanja hromozoma 5. 1995 je uspelo jednoj francuskoj radnoj grupi da identifikuje gen iz spektra hromozoma 5 tzv. SMN (survival motor neuron) gen. Na svakom hromozomu nalaze se dve kopije ovog gena, koje se međusobno vrlo malo razlikuju. Utvrđeno je da kod većine SMA pacijenata (>95%) jedna od ovih kopija ne dostaje na oba hromozoma, znači postoji nedostatak parčeta (deletion). Iako se ovaj nedostatak ne može dokazati ni kod pogođenog nosioca naslednih osobina niti kod zdrave kontrolne osobe, retko postoje izuzeci od ovog pravila. Ovo je jedan od razloga da SMN gen ima vrlo kompleksnu ulogu kod nastanka SMA. Tačna vrednost različitih kopija ovog gena do sada još nije poznata. Pored ovoga, jedna kanadska radna grupa je otkrila gen iz oblasti SMA, koji je verovatno odgovoran za nestajanje nervnih ćelija (tzv. „neuronal apoptosis inhibitory protein“ = NAIP-gen). Tačan značaj ovog gena jog uvek nije jasan, pošto je promenjen samo kod jednog dela SMA pacijenata. Postoje indikacije da se NAIP gen javlja pre kod težih oblika bolesti nego kod blažih. Rezultati molekularno genetskih ispitivanja već sada imaju važno mesto u dijagnosticiranju i otvaraju dalje studije u mehanizmima ispitivanja SMA.

Praktična primena genotip dijagnostike

Od kada je kod velikog broja pacijenata u oblasti SMA kod hromozoma 5 dokazan nedostatak parčeta, moguće je, već kod kliničke sumnje, u visokom procentu slučajeva potvrditi dijagnozu SMA putem molekularno genetskog ispitivanja (tzv. Direktna genotip dijagnostika). U obrnutom slučaju greška kod deletion ne isključuje sa sigurnošću dijagnozu SMA pri sadašnjim saznanjima. Kod tzv. indirektne genotip dijagnostike prati se gen SMA u nekoj porodici pomoću genetskih obeležja. Na osnovu dokazanih obeležja kod pogođene osobe, mogu kod roditelja da se utvrde oni delovi hromozoma 5 koji su odgovorni za SMA mutacije. Indirektna genotip dijagnostika se danas, pored SMN analize, vrši isključivo u toku trudnoće.

Preduslov za ovakvu dijagnostiku je prethodno humangenetsko savetovanje roditelja, gde između ostalog postoji tačna informacija o mogućnostima i granicama planiranog ispitivanja. Ovakva dijagnostika za vreme trudnoće nije nikada rutinska, i svaki korak takvog ispitivanja se prethodno tačno utvrđuje. Kada roditelji bolesnog deteta žele da se kod sledeće trudnoće izvrši ovakvo ispitivanje, uzima se tkivo deteta pomoću tzv. chorionzottenbiopsi u 10. - 12. nedelji trudnoće i vrši se DNA analiza. Nerođeno dete se svrstava u nerizično, ako je od majke ili oca primilo najmanje jedan drugačiji hromozom 5 nego bolesno dete. Važno: Analiza pretpostavlja da postoji moekularno genetska dijagnoza SMA (dokaz tipičnog nedostatka SMN-gena) i da su urađena ispitivanja krvi i tkiva pogođenog deteta i njegovih roditelja. Primena molekularno genetske analize je do danas ograničena na recesivno naslednu proksimalnu SMA kod dece i omladine, i ne važi za ostale SMA oblike i druga nasleđa.

Ostala nasleđa

Nisu svi oblici SMA posledica autosomalnog recesivnog nasleđa. Dok kod nasleđa vezanog za pol ( X-hromozomi), samo dečaci oboljevaju a bolest prenosi zdrava žena, nasuprot progresivnoj mišićnoj distrofiji, postoje neke porodice kod kojih je SMA autosomalno dominantno nasledila. Pre svega kod oblika koji se javljaju tek kod odraslih osoba, često postoji dominantno nasleđe kod kojeg je dovoljan „nepovoljan“ raspored hromozoma koji izazivaju bolest. U ovakvim slučajevima bolest se nasleđuje sa generacije na generaciju a svaka pogođena osoba prenosi dalje „nepovoljan“ položaj hromozoma statistički na polovinu svojih potomaka.

Oni rođaci koji ovo nisu nasledili, znači da ne mogu ni da prenesu na svoju decu. Iako je autosomalno dominantno nasleđe kod SMA oblika kod dece vrlo retko, za sada još ne može da se isključi da jedan deo blažih oblika (SMA tip III) počiva na osnovama novonastale promene nekog naslednog faktora (nova mutacija). Naročito u onim slučajevima kod kojih ne postoji homozigotna deletion telomerične kopije SMN-gena, ne može biti isključena novonastala autosomalna dominantna nasledna forma. U ovim slučajevima se polazi od znatno povećanog rizika oboljenje kod dece. Pošto klinička razlika između autosomalnih recesivnih i dominantnih formi praktično nije moguća, potrebno je genetsko savetovanje, ispitivanje porodičnog stabla kao i nalazi molekularno-genetskog ispitivanja. Za dominantnu SMA još ne stoji na raspolaganju DNA-dijagnostika; mesto gena na hromozomu 5 nije odgovorno za oblike koji počinju kod odraslih osoba, tako da se pomoću indirektne genotip dijagnostike u ovim slučajevima dolazi do pogrešnih zaključaka. Sve ove diskusije jasno ukazuju na to da za procenu rizika bolesti u svakom slučaju treba konsultovati stručnog lekara iz oblasti humane genetike.

Terapeutske mogućnosti

Posto defekt koji izaziva mišićnu atrofiju nije poznat, na žalost ne postoji ni određena terapija. Do danas nema terapije koja bi mogla da spreči razvoj mišićne slabosti niti dovede bolest do mirovanja.

Verno motu „ protiv SMA ne može ništa da se uradi, ali može puno da se ućini“, u svakom slučaju treba treba upoznati i koristiti simptomatične terapijske mere. Na prvom mestu je gimnastička terapija, koja potpomaže još postojeću snagu mišića i pokretljivost zglobova. Za pacijente koji više ne mogu da sprovode aktivno kretanje, preporučuje se pasivno kretanje i vežbe istezanja kako bi se sprečilo okoštavanje zglobova. Preporučuju se gimnastičke vežbe 2 do 3 puta nedeljno, kako bi se izbeglo suvišno naprezanje.

Ukoliko neka vrsta terapije, posebno kod male dece, izaziva bol ili nelagodu, ne treba je sprovoditi po svaku cenu. U svakom slučaju je važno gimnastičke vežbe dogovoriti sa lekarom i prilagoditi svakoj individualnoj situaciji. Disajne funkcije , naročito kod nedostatka vazduha ili kiseonika, treba potpomoći adekvatnom disajnom terapijom. Primenjuje se i disajni trening (npr. sviranje frule) ili određene vežbe pomoću aparata za disanje. Ukoliko postoji nedovoljno snabdevanje kiseonikom, kod hroničnih oblika, u dogovoru sa lekarom, treba koristiti aparat za disanje kod kuće. Slabost disajne muskulature pospešuje pojavu infekcije disajnih puteva, koja može da dovede do teških komplikacija. Terapija na vreme npr. pomoću antibiotika, mnogo pomaže da se infekcija suzbije. Radi sprečavanja pojave bolesti preporučuju se vakcine protiv dečijih bolesti i izazivača upale pluća. Nema pokazatelja da vakcinisanje kasnije nepovoljno utiče na tok bolesti, ako komplikacije kod dečijih bolesti mogu da se izbegnu.

Veliki problem kod proximalne SMA predstavlja skolioza kičme, posto ona dodatno ograničava disanje. Ovde je od velikog značaja terapija na vreme, pri čemu o mogućnosti operacije kičme, radi dugorodne stabilizacije trupa, treba konsultovati specijalistu-lekara. Redovnom upotrebom pomoćnih sredstava može da se znatno pomogne očuvanju postojeće snage mišića i da se popravi pokretljivost. Pogođene porodica moraju zajedno sa lekarom i fizioterapeutom da se dogovore da li i koja pomoćna sedstva treba upotrebiti (npr. pomoćno sedalo ili korset kao pomoć pri sedenju, ortopedske cipele, daska za stajanje, šine, bolesnička stolica, lift, pomoć kod toaleta i kupanja).

Iako aktivna terapija za izlečenje SMA do danas još uvek ne postoji, jako mnogo zavisi od bolesnika i njegove okoline koliko će se zbog svoje slabosti mišića osećati ograničenim. Uprkos mnogim teškoćama na koje bolesnik nailazi u našem društvu, mnogo zavisi od ličnog stava i „životne energije“ pacijenta kakav će mu biti životni put i kako će koristiti svoje sposobnosti. Pošto bolest ne pogađa intelekt - kod dece sa SMA se javljaju čak nadprosedne sposobnosti - školsko obrazovanje i inteletualni razvoj su od velikog značaja.